Ellenőrzött szerek alkalmazása a daganatos fájdalom kezelésében

Szerzők.

Dr Kismarton Judit és Dr. Telekes András

  Ellenőrzött szerek alkalmazása a daganatos fájdalom kezelésében

 

Az erős opioidok daganatos fájdalomcsillapításban betöltött szerepének megértése előtt lényeges, hogy alapvető ismeretekkel rendelkezzünk az opid receptorokról, különös tekintettel arra, hogy az utóbbi évtizedekben ismereteink jelentősen bővültek ezen a területen.

 

 

Az opioid receptoroknak négy fő típusát különböztetik meg. Elsőként mű receptort (amely a nevét a morfinról kapta) fedezték fel, ami a fájdalomcsillapítás vonatkozásában a legjelentősebbnek bizonyult. Az 1. sz. táblázatban ismertetjük a legfontosabb opioid receptorokat.

 

A korábbi ismeretekkel ellentétben a szigma (σ) és az epliszilon (ε) receptort már nem tekintik opioid receptornak. A szigma receptorról korábban azt gondolták, hogy az opioidok okozta köhögéscsillapító hatásáért felelős, azonban idővel kiderült, hogy azt az endogén opioidok nem aktiválják, ezen túlmenően, mind a génszekvenciát, mind a funkciót tekintve lényegesen eltér a többi opoid receptortól. Az epszilon receptort kódoló gén(eke)t egyetlen laboratoriumban sem tudták lokalizálni, így az epszilon receptort manapság egy vagy több ismert opioid receptor poszt-transzlációs hetero-oligomerjének tekintik.

 

1. táblázat      A legfontosabb opioid receptorok és hatásaik

 

Receptor

Altípusa

Hatása

delta (δ)

δ1, δ2

kappa (κ)

κ1, κ2, κ3

mu (μ)

μ1, μ2, μ3

μ1:

μ2:

Nociceptin receptor

ORL1

  • izgatottság
  • depresszió
  • étvágy csökkenés
  • tolerancia kifejlődése a mű receptor agonistákhoz
 

Az opioidokat a daganatos-fájdalom csillapításra már nagyon hosszú idő óta alkalmazzák, azonban a technológiai fejlődés egyre modernebb, kevesebb mellékhatással bíró, jól torlerálható készítmény fejlesztését tette lehetővé. Az opioidok a továbbra is a sarokkövei a daganatos eredetű fájdalom csillapításának (6). Az erős opioidok (opioid receptor agonisták) töretlen sikerének oka, hogy dózisuk korlátlanul emelhető a kellő analgetikus hatás eléréséig, mivel nincs plafoneffektusuk, azaz a nagyobb dózistól mindig nagyobb hatás várható. A dózis emelést csupán az esetlegesen kialakuló mellékhatások akadályozzák meg. Ritkán előfordul hogy a krónikus fájdalomban szenvedő betegek fájdalma az ópioid dózisának az emelése ellenére rosszabbodik, az ikyen betegeknél mindig gondolni kell az opioidok okozta hyperalgaesiara. (6)

 

 

Hazánkban a rendelkezésre álló készítmények skálája megfelelő. A WHO analgetikus létrája a mai napig is jól alkalmazható vezérfonal a közepesnél erősebb fájdalmak csillapításra. A fájdalom a daganatos betegség következménye, amely mint tünet, a betegek 70%-ban előbb-utóbb megjelenik. Elmondható az is, a gyakolati tapasztalatok alapján, hogy a fájdalomban szenvedő betegek 80%-át továbbra is a WHO által javasolt fájdalomlépcső elvei szerint kezelik. (2)

 

(A táblázatban a szöveget ki kell magyarra javítani. Az alábbiak szerint.

 

 A daganatos fájdalom helyes kezeléséhez segítséget nyújt a WHO “háromlépcsős analgetikus létrája”.

3. lépcső                                           ERŐS OPIOID + NEM OPIOID

                                                                  + ADJUVÁNSOK                 

                                               ha a fájdalom változatlan vagy fokozódik

2.lépcső                                  GYENGE OPIOID + NEM OPIOID                                                        + ADJUVÁNSOK

                            ha a fájdalom változatlan vagy fokozódik

1. lépcső              NEM OPIOID + ADJUVÁNSOK

 

0 lépcső                       FAJDALOM

A rákos betegség kiváltotta fájdalom kezelésének az elsődleges célja, a beteg életminőségnek javítása. Ez nem csak javítja a beteg mindennapi életvitelét, de könnyebbé teszi a daganatos betegség diagnosztizálásában és kezelésében való részvételét is. Manapság már nem elfogadható az a nézet, ha nem ismerjük a fájdalom kiváltó okát, akkor, annak megismeréséig a beteget ne kezeljük! (5) Ilyenkor azonban a rövid hatástartamú fájdalomcsillapítók alkalmazása kerül előtérbe, mert ezek kevésbé interferálnak a későbbi diagnosztikus beavatkozásokkal (pl. a fizikális vagy neurológiai vizsgálatok egyes tüneteit „elfedhetik” a fájdalomcsillapítók ezért ezeket a hatás lecsengése idején kell végrehajtani). A daganatos fájdalom kezelésében a WHO létra ajánlásait követő kezelés arra is lehetőséget biztosít, hogy a dózis egyénre szabottan, individuálisan legyen beállítva. A WHO ajánlás az analgetikus létra 3. lépcsőjére tette az erős hatású szereket, azonban ezek súlyos fájdalom esetén, mint első vonalbeli szerek is hatékonyak és jól tolerálhatók. (8)

Összegezve: Az analgetikus létra jelenleg „arany szabály”-ként, követendő a fájdalomcsillapításban. Egyik lépcsőfokról a másik lépcsőfokra abban az esetben indokolt váltani, ha az alkalmazott analgetikumok már nem bizonyulnak eléggé hatékonynak, vagy ha az alkalmazott készítmények mellékhatása nem enyhíthető és ez a beteg számára elviselhetetlen.

A krónikus, más módon nem csillapítható, fájdalom kezelésekor az alkalmazott erős opioidok dózisát a szükséges mértékig kell emelni, lépésről lépésre. A megfelelő fájdalomcsillapítás mindig az, ami a betegnek megfelel!

 

Az erős opioidokat egyre inkább javasolják a középerős és erős fájdalmak csillapítására is, nem csak a súlyos, kibírhatatlan fájdalmak jelentik ma már az indikációs területet. Ennek megfelelően a  hatékony analgézia elérése érdekében egyre elterjedtebb, hogy a WHO létra 2. fokát átugorva egyből a 3. lépcső gyógyszereit rendelik. Ez különösen azon országokban terjedt el, ahol széles körben (orvosok és betegek által is) elfogadott az opioidok rendelése a krónikus fájdalom csillapítására (pl. USA, Németország, Ausztria).

Következőkben át tekintjük a hazánkban rendelkezésre álló erős opioidokat, melyeket a daganatos fájdalom csillapítására (de egyéb fájdalmak esetén is) alkalmazhatunk:

Methadone: Mű és delta receptor agonista, és állatkísérletekben agonita hatása van az NMDA receptorra is. Ez utóbbit azonban, a klinikai vizsgálatok nem erősítették meg. Különösen az angolszász országokban terjedt el alkalmazása olcsósága miatt. Tekintettel arra, hogy a fájdalomcsillapító hatása 6-8 óra között van, de a plazmafelezési ideje hosszú –13-80 óra közé esik–, így könnyen akkumulálódik, ami a dózisbeállítást megnehezíti. Alkalmazása során a gyors dózis emelést kerülni kell. A fájdalomcsillapítás kezdetén analgetikus hatása cask 3-6 órán át tart, amely később (feltehetően az akkumuláció hatására) megnyúlik és a hatástartam 6-8 órára fokozódik, ami egyes betegekben akár a 12 órát is elérheti. Javasolt kezdő dózisa 2,5 mg 8 óránkén adagolva. Mai napig nem tisztázott, hogy a hosszú felezési ideje ellenére a methadone miért rendelkezik viszonylag rövid analgetikus hatással.

Amennyiben egy korábban alkalmazott opioid adagját kívánjuk átváltani methadonra, ugyanazt a módszert kell követni, mint például fentanylról hydromorphonra történő átváltásnál, nevezetesen, meghatározzuk az eredetileg alkalmazott készítmény dózisával azonos hatékonyságú (ekvianalgetikus) oralis morfin mennyiségét, majd a morfin adagot váltjuk át methadonra (lásd 2. táblázat) (10)

 

2. táblázat      Az erős opioidok orális ekivianalgetikus dózisai. (10., 11., 12.)

Ekvianalgetikus dózisok szájon át alkalmazott szereknél

hatóanyag

Dózis/mg

Hydrocodone

30

Hydromorphone

7.5

Morphine

30

Oxycodone

20

 

Morfin:  A morfint a mai napig mint “arany standard”-ot tartja számon a WHO, azonban napjainkra teljesen elfogadottá vált, hogy az erős opid kezelést nem feltétlenül oralis morfinnal kezdik. Az újabb kiszerelési technológiákat (tapasz, retard tapbletta, ozmotikus gyógyszeradagolás) felvonultató bármelyik erős opioiddal a terápia megkezdhető.  

A retard (12 órás) illetve a módosított felszívódású –modified release– (24 órás) hatású morfin az esetek nagy részében igen hatékony, és mindaddig alkalmazható, amíg a beteg szájon át gyógyszerszedésre képes. Orálisan alkalmazva a májban ún. first-pass metabolizmuson megy keresztül, ezért a bevett mennyiségnek csak mintegy  1/3-a kerül a keringésbe. Az első bevételt követően a hatás teljes kifejlődéséhez 12-24 órára van szükség, míg a dózisemelésre legkorábban az első bevétel után 48 óra múlva kerülhet sor. A morfin egyik metabolitja, a morfin-6-glucuronid fájdalomcsillapító hatású, míg egy másik metabolit, a morfin-3-glucuronid, antagonista tulajdonsággal rendelkezik. Ez utóbbi, szerepet játszhat a ritkán észlelhető neurotoxicitás kialakulásában is. Az azonnal felszívodó morfin tabletta (Sevredol) hatása gyorsan, a bevételt követően kb. 30 perc mulva jelentkezik és hozzávetőleg. 4 órán át tart. Kiválasztása az epén és a vesén keresztül történik. Opioid naív betegeknél kezdetben 2x30 mg retard morfint indítunk, kivéve az idős, cachexiás betegeket, akiknél 2X15 mg a kezdő dózis. A gyakorlatban a dózisemelést általában az alábbi lépésekben végzik:

2 x 30 mg

2 x 60 mg

2 x 90 mg

2 x 120 mg

2 x 180 mg

2 x 240 mg

2 x 300 mg

2 x 400 mg

 

(továbbiakban mindig 100 mg-al emelendő.)

 

OxyCodone: Metabolitjainak hatása jelentéktelen, így azok a hatást nem befolyásolják. Oralisan az oxycodone biológiai értékesíthetősége lényegesen magasabb (67-83 %), mint a morfiné (33-34 %), analgetikus hatása - mivel nincs first pass effektus- annak kétszerese. Klinikai közlemények szerint a betegek jobban tolerálják, mint a morfint, részben kevesebb mellékhatása, részben jobb fájdalomcsillapító hatása miatt. Hatóanyagának a felszabadulása bifázisos, így hatása már egy órával a bevételt követően jelentkezik és 12 órán keresztül tart. Hatását főként a k-receptoron fejti ki. Mind a morfin, mind az oxycodon hatékony analgetikum, azonban az oxycodonnak sokkal kedvezőbb a farmakokinetikai profilja. Mind a két hatóanyag típusos opoid mellék hatásokat okozhat. Egyesek szerint az oxycodon jóval ritkábban okoz hallucinációt, mint a morfin, illetve elhanyagolható mértékben okoz viszketést, mivel a morfinnál kevésbé okoz hisztamin felszabadulást.  Állatkísérletek azt mutatják, hogy a morfin immunszupprimáló hatása kifejezettebb. Kezdő adagja : 2x10 mg ami, hatékonyságát tekintve 2x20 mg retard morfin tablettának és 2x120 mg retard dihydrocodein tablettának illetve napi 400 mg tramadolnak felel meg.

 

Buprenorphin:

Szemiszintetikus tebain derivátum hatékony partialis m-agonista, és k-receptor antagonista, illetve gyenge delta -receptor kötő tulajdonsággal bír. A m-receptorhoz való kötődése erős, leválása lassú, így a morfinnál 25-40-szer erősebb analgetikum. Dózis hatásgörbéje azonban harang alakú (nem „tiszta” m-receptorhoz agonista). Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer hatékonysága az adag emelésével az alacsony dózis intervallumban nő, míg nagy dózisok esetében a hatás már nem fokozódik sőt a további emelésnél csökken. Humán alkalmazás során terápiásan a 0,1 - 10 mg közötti adag elfogadható fájdalomcsillapítást eredményez,  egyebekben a  nem analgetikus hatás szempontjából a maximális hatás általában 16-32 mg mellett figyelhető meg. A buprenorphin mint tapasz (35 µg/ó, 52,5 µg/ó, 70 µg/ó), mind szublingualis tabletta (2 és 4 mg) formájában elérhető.

Fentanyl: A fentanylnak továbbra is meg van a maga helye a fájdalomcsillapításban. Amennyiben a beteg nyelésképtelen, vagy az orális készítményeket nem jól tolerálja, abban az esetben a kényelmes megoldás lehet a fentanyl tapasz. Természetsen a tapasz sem csodaszer, a hatás kialakulásához általában több időre van szükség, mint az orális készítmények esetében. Szakirodalom arra az esetre tartja fenn alkalmazhatóságának a javaslatát, ha a fájdalom stabil, kevés az áttöréses fájdalom. Az utóbbi időben megjelentek olyan közlemények amelyek arra utalnak, hogy a terminális állapotú betegeknél a transdermalis fentanyl hatásossága nem minden esetben elégséges, aminek oka feltehetően a bőr keringés csökkenése, illetve az absorptio megváltozása. Tény, hogy a fentanyl felszívódása in vitro körülmények között 32 oC testhőmérsékleten a 37 oC-nál észlelt  felszívódáshioz képest megfelelződik, ezzel szemben a testhőmérséklet 3 oC emelkedése 25%-al megnöveli a tapaszból a felszívódást. A másik problémát a test izzadása okozhatja, ami miatt a tapasz könnyen leválhat a bőrről. Ez utóbbi megoldására egyre jobban tapadó és egyre modernebb technologiával előállított tapaszok kerülnek a forgalomba. A tapasz leválása esetén OPSITE mint másodlagos ragasztó réteg alkalmazása a javasolt.

A fentanyltiszta m-agonista, a morfinnál 80-100x erősebb Általában 72 órán át a beteg számára folyamatos, egyenletes fájdalommentességet biztosít. Az első tapasz felhelyezését követően körülbelül 16-24 órára van szükség a kellő hatás kialakulásához, ezt követően azonban a szérumszint kb. 72 órán át egyenletes marad. Esetenként azonban 48, néha 96 óránként is elegendő cseréje (pl. gyakrabban kell adagolni, ha valaki ún. high output szindrómában szenved, melyre a hatályos jogszabályok lehetőséget adnak). A bőrre bárhová felhelyezhető. A szérum hisztamin szintjét nem emeli meg, így nem allergizál. A rezervoir tapasz ragasztó rétege esetenként bőrpírt okoz, ezzel szemben a matrix formula ragasztó rétege hypoallergén. A fentanyl tapasz eltávolítása után a fentanyl eliminációja lassú, ami a bőr alatti zsír depókból való lassú felszabadulással magyarázható.

Hydromorphone

A hydromorphon hatóanyagot 1926-tól alkalmazzák az orvosi gyakorlatban. Szemiszintetikus morfin származék, döntően m-opioid agonista. Az oralis hydromorphon kb. 5-7,5 x erősebb az oralis morfinnál. A hydromorphon injekció (hazánkban nem elérhető) előnye, hogy erősen koncentrált készítmény, így kis volumenben is bevihető a szükséges dózis, ami különösen alkalmassá teszi a folyamatos szubkután adagolásra. A hydromorphon hatása a delta receptorokon elenyésző, míg. a kappa receptoron kifejtett hatékonysága tekintetében a szakma álláspontja ma sem egységes. Egyesek szerint nem fejt ki hatást a kappa és a szigma receptorokon, míg mások véleménye szerint a kappa receptoron gyenge agonista. A mű agonistákhoz hasonlóan a fájdalomcsillapító hatás eléréséhez szükséges dózisnak nincs valódi felső határa. A kellő mennyiségű hydromorphon a fájdalmat a betegek jelentős hányadában megszünteti. Mellékhatás profilja gyakorlatilag megegyezik a morfinéval, azonban annál kedvezőbb, mivel a mellékhatások enyhébbek és ritkábbak. Klinikai vizsgálatok megállapították, hogy a hydromorphon terápia hatékony, a betegek nagyon jól tolerálják és jó a compliance-ük. (13, 14, 15) Nem teljesen tisztázott a specifikus hydromorphon metabolitok szerepe.

 

Hazánkban a hydromorphonnak két változata érhető el. A retard kapszula 12 órás hatástartamú, 2 mg, 4 mg, 8 mg, vagy 16mg-os kiszerelésben érhető el. A súlyos fájdalom esetében a kezdő adag opiod naív betegek esetében rendszerint egy 4 mg-os kapszula 12 óránként. A hydromorphone hatóanyag a kapszulából a gyomor béltraktusban szívódik fel. Preszisztematikus elimináción megy keresztül, az orálisan beadott dózis körülbelül 50%-a jut a keringésbe aktív molekulaként.

 

Hazánkban ez idő szerint már hozzáférhető a 24 órás hatástartamú retard tabletta is 8 mg, 16mg, 32 mg és 64 mg-os kiszerelésben. – várhatóan 4 mg-os tabletta is forgalomba kerül a közeljövőben-. A készítményből a hatóanyag felszívódását 24 órán keresztül az Oros-hydromorphon egyedülálló un „push-pull” technologia révén biztosítja. Ezáltal szinte minden esetben egyenletes a hatóanyag kiáramlás, stabil, egyenletes fájdalomcsillapítás érhető el. (17) A technológia nem új, hiszen az oralis ozmotikus pumpa technológiát közel 25 évvel ezelőtt kezdték alkalmazni a kardiológiában, azonban erős opioidok esetében hasonló hatóanyag felszabadulást biztosító rendszerrel eddig egyetlen készítmény sem rendelkezett.  Az aktív hatóanyag egyenletes kiáramlását az alatta lévő hydrogél ozmotikus nyomása (a folyadék beáramlás okozta „duzzadás”) biztosítja. Részletesebben: Kívülről egy vastag kemény nem oldódó un. kéreg található, amely alatt egy féligáteresztő hártya van, illetve a tablettán belül egy kettős rétegű mag található: A felső réteg a hydromorhon-HCl (drug-layer), az alsó réteg az ozmotikus réteg (push layer). A tablettának a hydromorphon felöli tetején egy kis laeser-rel vágott nyílás helyezkedik el, amelyen át a hatóanyag az alatta lévő ozmotikus réteg nyomása miatt a bélbe áramlik. A nyílás mérete biztosítja az egyenletes hatóanyag kiáramlást. A bélcsatornából a félig áteresztő hártyán víz áramlik a tabletta belsejébe, és a push layer réteg megduzzad. A megduzzadt réteg nyomja a hatóanyagot tartalmazó réteget, aminek következtében a hydromorphon lassan kiáramlik a laser nyíláson. A kiáramló hatóanyag felszabadulása csak a tablettába beáramló víz mennyiségétől függ, azt mem befolyásolja a bél motilitásal és a környezet pH-értéke.(3) Az Oros –hydromorphon pharmacokinetikáját a táplálék csak nagyon kis mértékben befolyásolja. A hatóanyag felszabadulást még az alkohol sem változtatja me4g szignifikáns mértékben. Fontos megérteni, hogy mivel az ozmotikus grádiens konstans marad, a hatóanyag felszabadulás is állandó. A hatóanyag 80%-a az alsóbb bélszakaszban szabadul fel. Amikor a hydrogél a teljes tablettát kitölti, a hatóanyag felszabadulás értelemszerűen megszűnik. Ehhez 24 órára van szükség. A hatóanyag felszabadulását követően a tabletta külső része, a kérge a széklettel ürül, ezt szellemtablettának nevezik. Nem daganatos fájdalom kezelése során, amennyiben morfinról történt a váltás oros-hydromorphonra (napi egy alkalommal történő adagolás), a fájdalom csökkenésében a betegek szignifikáns javulást tapasztaltak 24 órás hydomorphon adagolásakor a kezdő adag 8 mg, ami szükség esetén a kezdő adag 50-100%-val 24 óránként emelhető.

 

A hydromorphon mellékhatásai a morfinéhoz hasonlóak, azonban annál ritkábban fordúlnak elő. A hydromorphon adagja addig emelendő, ameddig a kellő analgetikus hatás nem fejlődik ki.

           

Opioid antagonisták:

 

Az opioid receptorok antagonista szereknek elsődlegesen abban van jelentőségük, hogy súlyos mellékhatás esetén felfüggesztik az opioidok hatását. A naloxon és naltrexon a leginkább  közismert opioid receptor antagonista. Ezen ágensek hatásukat úgy fejtik ki, hogy az opioidnál erősebben kötődnek az opioid receptorokhoz, így azokat hatékonyan blokkolják a megakadályozván, hogy opioid vagy endorphin kötődjön hozzájuk. Az antagonisták, amelyeket az orvoslásban használnak vagy nem opioid receptor szelektívek, azaz mind a három (mű, kappa és delta) receptort blokkolják, vagy a mű receptort blokkolják és a kappa receptort aktiválják.

 

  1. Vadalouca A, Moka E, Argyra E, Sikioti P, Siafaka I.: Opioid rotation in patients with cancer: a review of the current literature. (J Opioid Manag. 2008 Jul-Aug;4(4):213-50)

 

2.       Fallon M.: When morphine does not work.( Support Care Cancer. 2008 Jul;16(7):771-5. Epub 2008 Feb 15.)

3.       QUIGLEY C: THE ROLE OF OPIOIDS IN CANCER PAIN. (BRITISH MEDICAL JOURNAL 331 (7520), P.825-829, 2005.)

4.       HAUBER AB, LAM A, FLEISCHMANN J, WILSON MR:EUROPEAN ECONOMIC EVALUATION OF OROS HYDROMORPHONE IN THE MANAGEMENT OF SEVERE CHRONIC CANCER AND NON-CANCER PAIN. (11TH ANNUAL EUROPEAN CONGRESS OF THE INTERNATIONAL SOCIETY FOR PHARMACOECONOMICS AND OUTCOMES RESEARCH (ISPOR), ATHENS, GREECE, NOVEMBER 8-11, 2008. VALUE IN HEALTH 11 (6), P.A640, 2008.)

5.       Foley M.K., , Carver, A.C.: Cancer Medicine  (Section 21: Pain and Palliation

6.       Yakov Vorobeychik, MD, PhD,* Lucy Chen, MD,t Mary Chasko Bush, MD,* and Jianren Mao, MD, PhD: Improved Opioid Analgesic Effect Following Opioid Dose Reduction (PAIN MEDICINE Volume 9 Number 6 2006)

7.       DAVIES A, PRENTICE W:DIMINISHED EFFECT OF TRANSDERMAL FENTANYL IN THE TERMINAL PHASE? (PALLIATIVE MEDICINE 11 (2), P.168-169, 1997.)

8.       Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. : Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. STRONG OPIOIDS AT 1ST STEP WELL TOLERATED BY ADVANCED CANCER PAIN PATIENTS ( J Pain Symptom Manage 2004; 27(5): 409-416.)

9.       Winston M. Gouldin, PharmD; Daniel T. Kennedy, PharmD BCPS; Ralph E. Small, PharmD FCCP FASHP FAPhA Methadone: History and Recommendations for Use in Analgesia, APS Bulletin • Volume 10, Number 5, September/October 2000

10.   JAMES D. TOOMBS, M.D., and LEE A. KRAL, PHARM.D. Methadone Treatment for Pain States (American Family Physician,  Vol. 71/No. 7 (April 1, 2005)

11.   Morley JS, Makin MK. The use of methadone in cancer pain poorly responsive to other opioids. Pain Reviews 1998;5:51-8. Accessed online November 10, 2004, at: http://www.globalrph.com/narcoticonv.htm.

12.   Indelicato RA, Portenoy RK. Opioid rotation in the management of refractory cancer pain. J Clin Oncol 2002;20:348-52.

13.   Mark S. Wallace MD., John Thipphawong MD: Advances int he Long Term Management of Chronic Pain: Recent Evidence with OROS Hydromorphone, a Novel Once- Daily . Long Acting Opioid Analgesic. Clinical Trial Results with OROS hydromorphone ( Journal of Pain and Symptom Management ( Volume 33, Issue 2. Supplement 1. Februíry 2007., Pages S25-S32)

14.   Retardiertes hydromorphon reduziert starke Schmerzen and verbessert die Lebensqulität (MMW. Fortschritte der Medizin Originatien Nr. III-IV /2004 (146) 5., 95-98

15.   Allison Murray, CCFP, MPH and Neil A. Hagen, Hydromorphone (Journal of Pain and Symptome Management Vol.29, Issue:5, Suppl.:1, May 2005, P.:57-66

16.   Palangio M, Northfelt DW, Portenoy RK, Brookoff D, Doyle RT Jr, Dornseif BE, Damask MC: Dose conversion and titration with a novel, once-daily, OROS osmotic technology, extended-release hydromorphone formulation in the treatment of chronic malignant or nonmalignant pain.( J Pain Symptom Manage. 2002 May;23(5):355-68.

17.   Angst MS, Drover DR, Lötsch J, et al. Pharmacodynamics of orally administered sustainedrelease hydromorphone in humans. Anesthesiology. 2001;94:63-73.